Medicamentele antiinflamatorii non-steroidice (NSAID)

Prof. Univ. Dr. Romeo T. Cristina
FACULTATEA DE MEDICINĂ VETERINARĂ TIMIȘOARA

Scurt istoric
Primele medicamentele antiinflamatorii nesteroidice (eng. NSAID Non Steroidic Ant Inflamatory Drugs) care au fost descoperite ca având un efect sigur și puternic au fost glucocorticoizii. Acțiunea acestor substanțe include diminuarea elementelor fibroblastice și celulare vasculare ale proceselor inflamatorii, prin:
- reducerea concentrației mediatorilor inflamației,
- prin supresarea eliberării de enzime lizozomale,
- prin contracararea vasodilatației și- prin reducerea tendinței celulelor de a migra la locul leziuniiț

Fenilbutazona
Are, pe lângă capacitatea de a inhiba ciclooxigenaza și capacitatea de a lega sau de a elimina oxigenul toxic. În timp ce asemenea radicali liberi apar în timpul metabolismului normal, mecanismele de eliminare vor avea loc la un nivel scăzut și la o concentrație minimă.
Fenilbutazona se distinge prin acțiunea sa puternic antiinflamatoare. Aceasta poate să se datoreze capaciități de a interfera sinteza prostaglandinelor din două direcții (blocaj enzimatic și reducerea tensiunii oxigenului). În zonele afectate de inflamație, celulele fagocitare crează o concentrație locală crescută de peroxizi. În plus, eliminarea oxigenului toxic poate să reducă gradul de distrugere suferit de celulele gazdă, limitând astfel acțiunea procesului inflamator asupra celulelor gazdă Această acțiune va contribui la remiterea accelerată a pneumoniei, bacteriolizei
și șocului endotoxic, în cazul în care se utilizează un NSAID adecvat ca și adjunctal terapiei specifice la animale. Fenilbutazona și substanțele înrudite cu aceasta sunt foarte diferite în sensul că au o puternică ac]iune antiinflamatoare (dar au o acțiune analgezică mult mai redusă decât medicamentele descrise anterior).
Ele măresc de asemenea și eliminarea acidului uric, o acțiune importantă mai ales în tratamentul gutei.În cazul substan]elor NSAID, acțiunea uricozurică nu este neobișnuită. De exemplu sulfinpirazona este o pirazolonă care nu are acțiune antiinflamatorie, dar are o puternică acțiune uricozurică. Efectele secundare ale pirazolonelor includ reacții de hipersensibilizare (în special cutanate), retenția sodiului (la om), cu edem și volum plasmatic crescut, leziuni hepatice sau renale și leucopenie. La cabaline pot fi întâlnite: edemul, eroziunile mucoasei orale, ulcerațiile intestinului
și necrozele venelor hepatice, care au fost semnalate în special în cazul depășirii dozajului. Poneii sunt mult mai susceptibili la acțiunea fenilbutazonei, probabil datorită eficienței scăzute a absorbției de la nivelul intestinului subțire. Ulcerații gastrointestinale, hemoragii, stază biliară și afectarea tubulilor proximali sunt leziuni care au fost semnalate la câine. Fenilbutazona este larg utilizată pentru a trata sau ameliora simptomele durerilor musculare, osoase sau articulare la cabaline.
Detectarea fenilbutazonei sau a metabolitului său oxifenbutazona în probele de urină provenite de la caii de curse a dus la apariția așa numitei „regula de opt zile”. Aceasta `nseamnă că sunt necesare minim opt zile între ultimul tratament aplicat și cursă în vederea asigurării unui test
de urină negativ. Durata detectabilității este mai mare în cazul urinei acide la caii aflați în perioadele de antrenament deoarece aceasta favorizează resorbția substanțelor ușor acide. Din această cauză, medicul veterinar se poate confrunta cu decizie dificilă în cazul în care trebuie să
prescrie medicamente unui cal aflat în perioada premergătoare unei curse deoarece reglementările legale nu permit o alternativă reală retragerii cailor din cursă
Medicamentul este contraindicat în cazul prezenței afecțiunilor cardiace, hepatice sau renale. În SUA, pe considerente de bunăstare, se preconizează ca în viitor medicația permisă pentru caii de cursă va permite administrarea dozelor mici zilnice de fenilbutazonă
Fenilbutazona exemplifică cel mai bine nevoia stabilirii unor parametri farmacocineticipentru fiecare specie țintă datorită variațiilor interspecifice identificate și pentru evitarea extrapolărilor interspecifice, adesea nefericite. NSAID moderne
Antipireticele inițiale sunt marcate de numeroase efecte secundare, unele dintre ele deosebit de grave. Datorită dimensiunilor pieței pentru medicamentele antireumatice la om, industria producătoare de medicamente este adesea tentată să furnizeze numeroase alternative. Din nefericire, niciuna dintre aceste altrenative nu este lipsită de inconveniente, afirmație foarte bine ilustrată de eșecul și de retragerea forțată de pe piață a produsului

Benoxaprofen.
Totuși se cunosc numeroase formulări disponibile. Medicamentele acide sunt substanțe care cuplează la proteinele plasmatice. Această proprietate va permite medicamentelor să persiste la concentrații active în țesuturi, în momentul în care concentrația plasmatică este deja scăzută.
În mod similar, această proprietate poate, în cazul fenilbutazonei, să întârzie absorbția unor doze administrate i.m., calea de administrare orală devenind astfel calea de elecție în ceea ce privește rapiditatea absorbției. Persistența benefică a unei doze unice este explicată pe baza legă
turilor strânse ale majorității NSAI Durilor la ciclo-oxigenaze. Cele mai importante antiinflamatorii nesteroidiene moderne sunt:

Acidul meclofenamic
Este un derivat al acidului 2-amino benzoic (acidul salicilic este acidul 2-hidroxibenzoic), comercializat a.u.v. sub formă granulată pentru administrări la cai. Acțiune. Acidul meclofenamic are efecte analgezice, antipiretice și antiinflamatorii. Efectul analgezic este mai slab decât efectul aniinflamator, care este mai puternic decât cel al fenilbutazonei.Timpul de înjumătățire plasmatic al acidului meclofenamic permite administrarea zilnică, cu rezultate satisfăcătoare. Toxicitate. Unul dintre efectele secundare posibile ale administrării acestor derivați (ex. acizii mefenamic si flufenamic) este diareea severă, iar în cazul în care se constată prezența îndelungată a acestor efecte se impune retragerea medicamentului.Acidul meclofenamic este de asemenea un antagonist al PGF22a și poate proteja bovinele împotriva anafilaxiei experimentale.

Flunixina
Disponibilă în formulări ce se pretează administrărilor i.m., i.v., sau sub forma granulelor orale. Acțiune. Flunixina are un puternic efect analgezic și este de aproximativ patru ori mai puternic din punct de vedere al efectului antiinflamator decât fenilbutazona (la cabaline).
În ciuda timpului de înjumătățire de doar 1,6 ore la cal, durata de acțiune lungă de 24-36 ore îl face adecvat administrării într-o injecție zilnică unică Se recomandă ca durata tratamentului să nu fie mai lungă de cinci zile.
Precauții. Similar altor medicamente, flunixinul nu poat fi administrat animalelor care sunt destinate abatorizării și respectiv consumului uman. Valoarea lui ca și tratament adjuvant în terapia bolilor infecțioase și a colicilor a fost demonstrată deja.

Naproxenul
Este foarte asemănător din punct de vedere structural cu alți derivați NSAID ai acidului propionic. Se presupune că naproxenul este mult mai pu]in predispus reacțiilor adverse și de aceea este frecvent utilizat în medicina umană, dar încă nu este disponibil pentru uzul veterinar larg (cum
ar fi de exemplu ibuprofenul și alclofenacul). Totuși naproxenul se comercializează sub formă de granule, destinate administrării la cabaline. Este analgezic, antipiretic și are efecte antiinflamatorii, dar efectul analgezic este consecința efectelor antiinflamatorii.
Timpul de înjumătățire este de aprox. 4 ore, de aceea necesit\ administrarea de două ori pe zi. Este de utilitate în afecțiunile țesuturilor moi, ca de exemplu miozitele, conferind ameliorarea simptomelor în 5-6 zile.

Toxicitate.

Naproxenul este considerat a fi prea toxic pentru a putea fi utilizat la câini, în special la cei din rasa Beagle. Similar administrării aspirinei la pisici, se presupune că la baza efectelor adverse se găsește dozajul inadecvat.
Timpul de înjumătățire lung al substan- ței se pretează administrării lui o dată la două zile. în utilizarea la om produce deranjamente gastrointestinale, care sunt totuși mai puține decât la aspirină, în ciuda faptului că este de 20 de ori mai activ, în ceea ce privește inhibarea ciclooxigenazelor.
Membrii acestei familii inhibă de asemenea migrația  leucocitelor.

Indometacina
Este un antiinflamator puternic și un și mai activ inhibitor al ciclooxigenazei in vitro. Este mult mai utilizată în reumatologia umană dar nu este indisponibilă pentru uzul animalelor, cu precauții majore.
Această acțiune întârziată stăă la baza abilității sale de a prelungi durata gestației la animalele de laborator și de a inhiba efectul diuretic al furosemidului.
Pe lângă efectele adverse obișnuite, indometacina poate provoca cefalee, diaree,și discrazii ale sângelui. La câine, are un efect ulcerogenic mai puternic decât alți

NSAID.
Resturile radicalilor liberi Orgoteina (Ontosein, Palosein, Peroxinorm) Este o superoxid-dismutază a ficatului de bovine și s-a utilizat pentru tratarea problemelor inflamatorii ale articulațiilor și ale țesutului moale la cabaline și câine. Enzima convertește radicalii liberi de superoxid în oxigen molecular și peroxid de hidrogen. Apoi peroxidul de hidrogen va fi convertit de către catalaza endogenă în oxigen molecular și apă. Totuși, orgoteina administrată injectabil nu a dat încă rezultate satisfăcătoare .Dimetilsulfoxidul (DMSO) Este cunoscut ca solvent organic ce este rapid absorbit ca urmare a aplicării pe piele, dar efectul antiinflamator al DMSO este cunoscut de 25 de ani. Această proprietate este utilizată datorită ratei mai mari de pătrundere prin bariera epidermală față de alte medicamente (ex. dietilcarbamazina). Este utilizat pentru combaterea timpurie a durerii și afecțiunilor membrelor la cai și la câini. Aplicarea topică prin pensulare sau îmbăiere sau sub formă de geluri poate produce iritații și creșterii ale temperaturii pielii. Acțiunea sa analgezică poate fi explicată în parte, de interferența cu transmisia în nervii periferici. Utilizarea pe termen scurt
este de obicei lipsită de efecte adverse, dar utilizarea prelungită a fost corelată cu producerea cataractei la câine.

Acidul hialuronic
Glicozaminoglicanul este adiționat de sinovite care se află în interacțiune cu diazilatul plasmatic care dă lichidului sinovial propriet\]ile vâscoase, proprietate care lipsește în articulațiile inflamate. Efectul protector al lichidului sinovial în aceste circumstanțe poate fi reinstituit prin
injectarea intraarticulară a hialuronatului de sodiu în condiții de antisepsie. Un număr de date clinice denotă un răspuns bun în ceea ce privește reîntoarcerea la activitatea normală a calului după o singură injecție.Sarea sodică se numește Healonid.

Glicozaminoglicanul polisulfurat
Această substanță este înrudită cu substanță a matricială a țesutul cartilaginos și se injectează intrarticular sau intramuscular. în plus, pentru a spori caracteristicile substanței sinoviale, medicamentul inhibă enzimele specializate în degradarea proteoglicanilor de pe suprafa]a articulară. Se
pare că stimulează metabolismul condrocitelor și a celulelor sinoviale. Injecția aplicată în articulația inflamată din stările acute este contraindicată. Substanțe cu activitate în artritele reumatoide De o utilitate majoră este utilizarea NSAID în încercările de a opri bolile progresive și pe termen lung care sunt asociate cu imobilitatea pentru a opri sau ameliora durerea. Când aceste tratamente eșuează, sau când boala evoluează rapid, există droguri care induc remisiuni. Pe lângă acestea, produsele organice din aur sunt asociate cel mai des cu succesul terapeutic, de exemplu:
Aurotioglucoza (Aureotan, Solganal,Oronol) Este 1-(thio-D-glucopyranosato)-auratul(Fig. 3).

 
Compusul long-acting este Solganal Boleosum. Aurotiomalatul de sodiu (Fig. 4).

 

Efectul specific este oprirea progresului leziunilor articulațiilor. Mecanismul de acțiune este incomplet cunoscut deși se utilizează de mul]i ani. Ele au acțiune antiinflamatorie slabă sau absentă în alte circumstanțe iar efectul se instalează încet. Calea i.m. este calea obișnuită de administrare. După absorbție, aurul se concentrază în membranele sinoviale, pe lângă macrofage și alte locații cel mai adesea ficatul sau rinichiul. Prevalența reacțiilor adverse este de 20% la om și multe din acestea sunt severe.
Auranofinul (Ridaura) E (2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-1-thio-beta-D-glucopyranosato-S)-(trietilphosphin)- auratul. (Fig. 5)

.

Penicilamina (Cuprenil, Cuprimine, Depamine,
Emtexate, Mercaptyl)
Este 3-Mercapto-D-valina (Fig. 6).

Prezintă avantajul administrării orale, dar esteceva mai puțin eficientă în oprirea leziunilor articulare evolutive. Efectele terapeutice se instalează prea încet iar modul de acțiune nu este complet elucidat. S-a presupus că există o interferare cu biosinteza colagenului și un efect asupra celulelor T. Cloroquina, hidroxiclorchina și sulfasalazina sunt utilizate cu succes ca antiinflamatorii. Glucocorticoizii și imunosupresorii sunt eficienți dar toxicitatea ridicată nu permite utilizarea lor în practică.

Alte utilizări ale NSAID
Pe lângă rolul bine cunoscut în managementul traumatismelor tisulare sau bolile oaselor, articulațiilor, NSAID mai pot fi asociații valoroase la terapia primară. Șocul septic sau endotoxic descrie spectrul schimbărilor identificate la un animal suferind de o infecție generală. De-a lungul acestor schimbări împiedicarea relasării prostaglandinei, leucotrienelor și kininei vor duce la eliberarea cascadei coagulării.
Fluxinina a fost studiată și în cazul mastitelor coliforme induse experimental, în cea virală și în pneumonii la bovine și în colică la cal. în mod curent, beneficiul terapeutic obișinut din utilizarea NSAID într-un regim cu mai multe medicamente se explică probabil prin limitarea injuriilor produse
de activarea excesivă a reacției inflamatorii cuplat cu accesul crescut al substanțelor din medicația primară asupra microorganismelor acolo unde perfuzia a fost compromisă de inflama]ie.
În acest sens, ca o măsură a acțiunii antișoc, acțiunea antiinflamatoare a corticosteroizilor poate fi o posibilitate de tratament alternativ.

Dozaje
Salicilatul de sodiu:
- Animale mari: 15-120 g pe cale orală .                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       Aspirină:
- Pisic\ 10 mg/kgc., la interval de două zile .
- Câine 10 mg/kg la interval de 12 ore
Fenilbutazonă:
- Câine: ini]ial o doză orală de 20 mg/kgc., doza reducându-se progresiv. Pecale i.v., 20mg/kg zilnic .
- Cabaline: 2g de două ori pe zi pe cale orală timp de 4 zile, apoi 2g pe zi, timp de 4 zile cu reducere progresivă a dozei. În administrările i.v. lent, 2-4 mg/kgc pentru maxim 5 zile .
Acid meclofenamic:
- Cabaline: 2,2 mg/kgc., pe cale orală zilnic, timp de 5-7 zile, cu reducerea progresivă a dozei.
Flunixina:
- Cabaline: 1,1 mg/kgc., i.m. sau i.v., zilnic timp de maxim 5 zile
- Bovine: 2,2 mg/kgc., i.v., zilnic timp de 5 zile.
Naproxen:
Cabaline: 10mg/kgc. pe cale orală de două ori pe zi timp de 14 zile .
În tabelul 2. sunt redate principalele
antiinflamatorii nesteroidiene utilizate în
medicina umană dar care pot fi utilizate și la animalele de companie.
 

 

Sursă : edu-veterinar.ro