Encefalopatia hepatică la câini și pisici 
 Conf. univ. dr. Viorel Andronie - FMV Spiru Haret din București

Encefalopatia hepatică (EH) este definită ca spectrul anomaliilor neuropsihiatrice observate la pacienții cu disfuncție hepatică după excluderea altor boli cerebrale cunoscute. Sindromul a fost descris mai întâi acum o sută de ani când câinii cu fistule Eck, anastomoze portocave create chirurgical urmate de ligaturarea venei porte, au fost hrăniți cu carne, ceea ce a dus la utilizarea termenului „encefalopatia cărnii“. Deși multe lucruri despre etiopatogeneza și trăsăturile clinice ale EH au fost învățate încă din primele momente, există încă mari lacune în înțelegerea acestei afecțiuni.

EH canină este adesea atribuită șuntării porto-sistemice, fie șunturilor porto-sistemice congenitale (CPSS), fie formării vaselor colaterale porto- sistemice dobândite, (APSC) asociate cu hipertensiune portală. EH la pisici este asociată de obicei cu existența CPSS sau cu deficiența de arginină secundară lipidozei hepatice feline. EH nu reprezintă un diagnostic frecvent la câini și pisici. Într-un recent studiu retrospectiv, 68% dintre câinii care au suferit o remediere chirurgicală a unui CPSS unic au prezentat anomalii neurologice preoperatorii. Șaptezeci la sută dintre pisicile cu CPSS
care au suferit remedierea șuntului au prezentat ptialism, iar 44% au prezentat semne episodice compatibile cu encefalopatia. Semnele clinice ale EH la câini și pisici pot varia de la manifestări ușoare, cum ar fi apatie și obnubilare mentală, la convulsii, comă și chiar moarte. Există
un volum mult mai mic de literatură despre EH la câini și pisici decât la om. În consecință, o mare parte din ceea ce a fost publicat despre EH la animalele de companie este fie dedus din studiile umane, din alte modele animale ale EH, fie se bazează mai degrabă pe observații empirice, decât pe dovezi științifice. Obiectivele acestui articol sunt constituite de analiza comparativă a patogenezei prezentării clinice, diagnosticării și gestionării EH la câini și pisici. De asemenea, sunt evidențiate lacunele existente în înțelegerea EH la câini și pisici, ca și domeniile demne de a fi luate în studiu în viitor.

 Stadiul actual al cercetărilor publicate în domeniul medicinei umane

Encefalopatia hepatică este împărțită în trei tipuri, în funcție de etiologie (Figura 1). Tipul A de EH este asociată insuficienței hepatice acute, în absența unei bolii hepatice preexistente. Tipul B de EH este asociat cu by-passul portosistemic fără boală hepatocelulară
intrinsecă (de exemplu CPSS). Tipul C de EH este asociat cu ciroza și hipertensiunea portală sau cu șuntarea sistemică portală dobandită și este subcategorizată în funcție de durată/caracteristici. EH minimă (EHM) este definită ca EH apărută la pacienții cu stare mentală și neurologică
normală, dar rezultate anormale la testele psihometrice specifice. Acest termen a fost recent înlocuit cu termenul de EH subclinică (covert HE), întrucât primul termen subestima importanța EH fără alterarea statusului mental. Cea mai recentă schemă de clasificare clinică pentru EH
este prezentată în figura 2. Pacienții cu EH clinică manifestă (overt HE) prezintă afectări ale stării mentale și/sau asterixis (flapping tremor) (cu excepția cazului în care aceștia sunt comatoși).

Patogeneza

În soluție apoasă, amoniacul se află în echilibru cu ionii de amoniu (NH3 + H+ ↔ NH4 +). Ionii de amoniu predomină în fluxul sanguin, unde pH-ul este aproximativ 7,4. Amoniacul este lipofil și foarte solubil în lipide și, prin urmare, trece liber prin membranele celulare.
Ionii de amoniu nu sunt solubili în lipide și, prin urmare, trebuie transportați prin membranele celulare cu ajutorul sistemelor mediate de purtător. Metabolismul și traficul amoniacului în organism sunt
prezentate în Figura 3.
Intestinele reprezintă organe care generează un câștig net de amoniac. Organismele microbiene gastrointestinale producătoare de urează produc amoniac prin descompunerea produselor azotate, cum ar fi ureea. În trecut, bacteriile colonice au fost considerate principala sursă
de amoniac din organism, deși bacteriile gastrice, cum ar fi Helicobacter pylori, pot transforma, de asemenea, ureea în amoniac. Cu toate acestea, ipoteza a fost pusă în discuție odată cu descoperirea faptului că la câinii lipsiți de germeni patogeni, dar prezentând fistule Eck, se dezvoltă
încă hiperammonemie și semne de EH. Într-o reacție catalizată de glutaminază, glutamina este metabolizată în cantitățiechimolare de glutamat și amoniac (glutamină ↔glutamat + NH3).

Enterocitele prezintă o activitate ridicată a glutaminazei. Astfel, cealaltă sursă enterică de amoniac o reprezintă activitatea metabolică a mucoasei intestinale în sine. Ficatul este principalul loc de detoxifiere al amoniacului, care apare pe două căi metabolice. În primul rând, amoniacul este transformat în uree de hepatocitele periportale printr-o cale metabolică,
cunoscută sub denumirea de ciclul ureei. Ureea este mai puțin toxică decât amoniacul și este solubilă în apă și, prin urmare, poate fi excretată de către rinichi. Această cale are o afinitate scăzută pentru amoniac, dar o capacitate ridicată. În al doilea rând, glutamina este sintetizată
de hepatocitele perivenoase, care au o activitate ridicată a glutamin sintetazei. Acest sistem are o afinitate ridicată pentru amoniac, dar o capacitate redusă. În insuficiența hepatică, capacitatea ficatului de a metaboliza amoniacul fie la uree, fie la glutamină este redusă, contribuind la hiperamonemie. În plus, la pacienții cu ciroză și ASPC, sângele din circulația splanchnică ocolește ficatul, agravând și mai mult hiperamonemia. Rolul rinichilor în metabolismul și transportul amoniacului este complicat. Rinichii umani conțin glutamină și glutamin sintetază și astfel sunt capabili
atât de metabolism, cât și de sinteza glutaminei. S-a demonstrat că în hiperamonemia experimentală, rinichii pot crește proporția de amoniac produsă și excretată în urină, astfel devenind organe de excreție netă a amoniacului. Mușchiul scheletic (striat) poate acționa ca o „chiuvetă“ de
amoniac la pacienții prezentând boală hepatică acută și cronică, deoarece acest țesut reprezintă cea mai importantă sursă cantitativă de glutamin sintetază. Pierderea masei musculare scheletice la persoanele cu boală hepatică cronică este recunoscută ca fiind un factor predispozant
pentru EH. La pacienții umani cu ciroză, s-a demonstrat absorbția netă de amoniac de către mușchiul scheletic.

Encefalul are activitate de glutaminază și glutamin sintetază localizată în compartimente diferite. Astrocitele au o activitate ridicată a glutamin sintetazei, ceea ce este important în patogeneza EH, iar neuronii au cea mai mare activitate de glutaminază. La persoanele sănătoase,
amoniacul travesează liber prin bariera hemato-encefalică (BBB). În insuficiența hepatică indusă experimental, encefalulmacționează ca un organ de îndepărtare a amoniacului net. Realizează acest lucruprin formarea glutaminei de către astrocite și eliberarea ulterioară a acesteia în
circulația sistemică. Una dintre cele mai atrăgătoare teorii cu privire la rolul amoniacului în dezvoltarea EH este faptul că acesta provoacă balonizarea astrocitelor. Apar modificări histologice, în care astrocitele balonizate își schimbă morfologia și devin astrocite de tip II
Alzheimer cu nuclee care prezintă un nucleol mărit, un interior apos și o membrană nucleară bine definită (figura 4). Înainte s-a crezut că glutamina duce la balonizarea astrocitelor acționând ca un osmolit, ceea ce duce la un aflux de apă. Acum se crede că, deși glutamina joacă un rol major în
balonizarea astrocitelor, un rol egal îl joacă amoniacul, care conduce acest proces prin intermediul altor mecanisme. S-a dovedit că amoniacul prezintă alte efecte asupra encefalului, toate putând juca un rol în patogeneza EH. Expunerea bruscă a astrocitelor in vitro la amoniac
a dus la eliberarea de glutamat, ceea ce poate explica agitația, confuzia și convulsiile observate la persoanele cu insuficiență hepatică acută. Când astrocitele de șobolan au fost expuse la amoniac pentru o perioadă prelungită de timp, situsurile de legătură ale glutamatului și transportatorii
de glutamat au fost reglate negativ.
Acest lucru poate explica depresia mentală observată la persoanele cu EH asociată bolilor hepatice cronice. Amoniacul poate contribui și la disfuncție neurologică prin creșterea permeabilității BBB. Există dovezi convingătoare din studiile clinice efectuate la oameni că atât infecția cât și inflamația joacă un rol în dezvoltarea EH. Sindromul de răspuns inflamator sistemic (SIRS) este frecvent la persoanele cu insuficiență hepatică acută și ciroză. Sepsisul reprezintă un factor de precipitare bine stabilit pentru decompensarea bolnavilor cirotici și reflectă
adesea translocarea bacteriilor din tractul gastrointestinal. S-a arătat că persoanele cu ciroză prezintă o paralizie imună asemănătoare sepsisului și s-a dovedit că însuși amoniacul interferează cu chemotactismul neutrofil și cu fagocitoza în timp ce stimulează activitatea de explozie
oxidativă spontană. Această dereglare a sistemului imunitar predispune acești pacienți atât la infecție cât și la SIRS.
La oameni, dovezile sugerează că mediatorii inflamației declanșează EH prin exacerbarea efectului amoniacului asupra encefalului. Mecanismele moleculare care stau la baza acestui efect sunt în curs de cercetare. La pacienții cirotici, hiperamonemia și endotoxemia
provoacă pre-amorsarea neutrofilelor și acest lucru poate duce la o migrație mai mare a neutrofilelor în BBB. Odată ajunse în encefal, neutrofilele produc o varietate de factori incluzând chemokine, citokine proinflamatorii, proteaze și specii reactive de oxigen. Se consideră că acest proces
crește permeabilitatea BBB, potențând creșterea difuziei amoniacului în astrocite. Mai mult, citokinele pot afecta direct neurotransmisia cerebrală, cu modificări comportamentale ulterioare.
Neurosteroizii (NS) sunt hormoni steroidieni ce se găsesc în concentrații mari în creier, chiar și după gonadectomie și adrenalectomie. Aceștia sunt sintetizați în sistemul nervos central sau periferic din colesterol sau metaboliții hormonilor steroidieni produși în glandele suprarenale
sau gonade. Producția neurosteroidului în creier apare, în principal, în reticulul endoplasmic mitocondrial al celulelor gliale mielinizate (cum ar fi astrocitele) și în neuroni. Sinteza NS este reglată de receptorul benzodiazepinic de tip periferic (PTBR). Din ce în ce mai multe dovezi
sugerează că NS joacă un rol important în EH. În primul rând, în creierul oamenilor și al animalelor de laborator cu EH,componentele PTBR sunt reglate pozitiv.
Amoniacul și manganul se acumulează în insuficiența hepatică și se crede că aceștia sporesc sinteza NS prin activarea PTBR. În sfârșit, s-a demonstrat că NS se acumulează în creierul oamenilor cu EH. Acidul gama-aminobutiric (GABA) este principalul neurotransmițător inhibitor cu
acțiune centrală la mamifere; legarea receptorului duce la creșterea influxului de ioni de clor și hiperpolarizare. De mai mulți ani s-a emis ipoteza că o creștere a tonului GABAergic asociat cu EH s-a datorat acțiunii benzodiazepinelor endogene. Cu toate acestea, acum se știe că unii NS sunt modulatori potențiali alosterici ai receptorilor GABA-A. Deși NS nu provoacă direct balonizarea astrocitelor, concentrațiile crescute pot potența acest proces în prezența hiperamonemiei. Stresul oxidativ este produs de acumularea intracelulară a speciilor reactive de oxigen și a speciilor reactive de azot. Acestea sunt de obicei produse ca urmare a metabolismului anaerob. Există dovezi considerabile că stresul oxidativ joacă un rol în patogeneza EH. Culturile de celule astrocitare expuse la amoniac dezvoltă balonizarea rapidă a celulelor și eliberează specii reactive de oxigen. Unii cercetători au emis ipoteza că balonizarea celulelor apare prea repede pentru a reflecta pur și simplu proprietățile osmotice ale glutaminei și că stresul oxidativ trebuie să joace un rol. În plus față de amoniac există și alte cauze ale stresului oxidativ la astrocite, inclusiv citokinele inflamatorii
și hiponatremia. Specii reactive de azot conduc la transportul substanței afectate intra-astrocitic și se crede că acestea duc la creșterea permeabilității BBB, balonizarea astrocitelor și edemul cerebral.
Manganul este un neurotoxic despre care se crede că acționează sinergic împreună cu amoniacul, producând EH. La persoanele cu ciroză, datorită scăderii excreției biliare, concentrațiile serice ale manganului sunt crescute. Pe baza studiilor privind imagistica prin rezonanță
magnetică (RMN), s-a demonstrat indirect că manganul se acumulează preferențial în ganglionii bazali ai pacienților umani cu EH. Aceste modificări puse în evidență de RMN sunt asociate cu performanțe psihometrice scăzute și oboseală și s-a demonstrat că se rezolvă după transplantul hepatic la pacienții cu insuficiență hepatică acută.
Suportul suplimentar privind rolul manganului în EH a fost furnizat de studiile prin autopsie care demonstrează, la acești pacienți, acumularea în creier a manganului și în special a paladiului. Mecanismele de producere a efectelor neurotoxice ale manganului nu au fost pe deplin caracterizate, dar cercetările experimentale efectuate in vitro au oferit o anumită perspectivă. În cultura celulară, amoniacul și manganul au efecte negative sinergice asupra astrocitelor, promovând producția de radicali liberi, depolarizarea membranei mitocondriale interne și pierderea integrității celulare. Se mai postulează că manganul crește exprimarea astrocitelor PTBR, ceea ce duce la sinteza NS și la un tonus GABAergic crescut.
La persoanele cu ciroză, raportul dintre aminoacizii cu catenă ramificată (BCAA) și aminoacizii aromatici (AAA), în plasmă, este foarte mult redus. S-a presupus că alături de o permeabilitate modificată a BBB, rezultă concentrații crescute de AAA și concentrații redusem de BCAA în creier. Acest fapt ar puteamconduce la producerea intracerebrală de neurotransmițători falși, cum ar fi octopamina și β-feniletanolamina. Rezultatul acestui proces îl reprezintă excitația neuronală redusă. Există dovezi experimentale care susțin acest lucru la mai multe specii. Cu toate acestea,
o metaanaliză a studiilor clinice care evaluează eficacitatea BCAA în tratamentul persoanelor cu EH nu a demonstrat niciun efect pozitiv, iar studiile efectuate au fost considerate a avea o calitate metodologică scăzută. Pe baza acestor constatări, ca și a altora, teoria falșilor neurotransmițători a căzut în disgrație. Sunt cunoscuți mai mulți factori care precipită apariția EH la pacienții cu boli hepatice, cu cel puțin un factor declanșator identificat la 88% până la 90% dintre cei afectați. Indivizii care prezintă unul sau mai mulți dintre acești factori tind a avea un prognostic nefavorabil
comparative cu cei care nu prezintă acești factori. Factorii raportați a precipita apariția EH la oameni, câini și pisici, ca și mecanismele prin care se crede că aceștia acționează, suntenumerați în Tabelul 1.

Factorii precipitanți ai apariției EH sunt cel mai frecvent raportați la persoanele care prezintă sângerări gastrointestinale (18-76% dintre pacienți), constipație (3% până la 52%), diaree (12% până la 40%), infecție (3% până la 52%), hipokalemie (9% până la 70%), hiponatremie (25% până la 38%) și exces de proteine în dietă (9% până la 52%).

Tratamentul encefalopatiei hepatice

D izaharidele nesabsorbabile, cum ar fi lactuloza și lactitolul, sunt fermentate de microbiota gastrointestinală, rezultând producerea de acizi grași volatili, o scădere a pH colonic și mișcarea apei în colon prin osmoză. În teorie, acești agenți au câteva
efecte benefice: (I) captarea ionilor de amoniu în colon, ceea ce duce la scăderea absorbției amoniacului în circulația portală; (II) inhibarea producției de amoniac de către bacteriile din colon; (III) stimularea încorporării amoniacului în proteinele bacteriene; (IV) reducerea timpului în care
are loc tranzitul intestinal, proces care conduce la scăderea eliberării amoniacului bacterian; și (V) creșterea excreției fecale a compușilor cu azot. Rezultatele studiilor controlate cu placebo susțin eficacitatea lactulozei pentru tratarea EH clinice.
Antibioticele au reprezentat un tratament de lungă durată pentru EH la oameni, înțelegându-se că modificările microbiotei intestinale pot reduce amoniacogeneza.
Neomicina a fost utilizată mai demult în mod obișnuit în acest scop, dar acum nu mai este recomandată deoarece nu există dovezi care să susțină eficacitatea acesteia și pentru că este asociată cu riscul de leziuni renale grave și ototoxicitate. Este interesant faptul că neomicina
s-a demonstrat că reduce producția intestinală de amoniac din catabolismul glutaminei, sugerând că are un efect direct asupra enterocitelor, precum și că reduce amoniacogeneza bacteriană. Metronidazolul și vancomicina au fost, de asemenea, utilizate pentru a trata EH la oameni. La oameni,
aceste medicamente pot fi tolerate mai bine decât neomicina, dar eficacitatea lor nu a fost riguros stabilită.

Rifaximina, un derivat semisintetic al rifampicinei, este aprobat de US Food and Drug Administration pentru menținerea remisiei EH la oameni. Acest antimicrobian se administrează pe cale orală, prezintă o absorbție minimă și are un spectru larg de activitate atât împotriva organismelor gram-pozitive cât și a celor gram-negative. În plus, în comparație cu alte antibiotice, acest agent pare să antreneze o rată scăzută de selecție a mutanților bacterieni rezistenți.
Rifaximina, fie singură, fie în combinație cu lactuloza, s-a dovedit a fi bine tolerată și eficace în prevenirea recurenței EH clinic manifeste. O metaanaliză a concluzionat că rifaximina nu este superioară dizaharidelor neabsorbabile în scopul managerierii EH, dar că ea poate fi mai bine tolerată.
Rolul benzodiazepinelor endogene în patogeneza EH este controversat. Flumazenilul este un antagonist intravenos al receptorului benzodiazepinei care a fost utilizat în tratarea pe termen scurt al EH clinic manifestă și s-a raportat că un subgrup de pacienți comatoși s-au trezit
din comă atunci când li s-a administrat acest medicament. Metaanaliza studiilor  clinice controlate asupra flumazenilului aconstatat un efect benefic tranzitoriu la o subpopulație de pacienți cu EH asociată cirozei, dar datele au fost insuficiente pentru a indica un beneficiu asupra
supraviețuirii. Singurul consens întrecercetători este acela că flumazenilul este util în tratarea pacienților cu EH care au
luat benzodiazepine. Eficacitatea L-ornitinei-L-aspartatului (LOLA) în tratarea EH a fost evaluată în mai multe studii clinice. L-ornitina este un substrat în cadrul ciclului ureei și L-aspartatul este un substrat al reacției care transformă amoniacul în glutamină.
În consecință, se crede că LOLA crește rata de detoxifiere a amoniacului pe ambele căi. Autorii unui studiu recent de mmetaanaliză asupra studiilor clinice care evaluează eficacitatea LOLA au concluzionat că acest agent este bine tolerat și eficace în tratarea pacienților cu EH clinic manifestare ușoară până la moderată, dar nu și a celor cu EH subclinică. Pe baza acestor constatări inițiale pozitive, eficacitatea LOLA pentru tratarea EH este garantată. Au fost propuse mai multe mecanisme potențiale prin care L-carnitina poate fi benefică în cazul toxicitații amoniacului.
Acestea includ prevenirea neurotoxicității mediate de glutamat în receptorii de glutamină de tip N-metil-D-aspartat. O revizuire sistematică a identificat trei studii clinice de înaltă calitate care evaluează eficacitatea L-carnitinei în tratamentul EH. Aceste studii au raportat efecte pozitive,
cum ar fi scăderea concentrațiilor serice de amoniac și scoruri neuropsihologice îmbunătățite, în comparație cu terapiile acceptate. Aceste rezultate sunt promițătoare și fac necesare alte studii clinice viitoare.
Modificarea microbiotei gastrointestinale utilizând prebiotice, probiotice sau sinbiotice este o cale promițătoare pentru tratarea EH. S-a sugerat că acești agenți favorizează colonizarea intestinală cu bacterii producătoare de nonurează rezistente la acid, reducând astfel amoniacogeneza.
Cu toate acestea, nu există o bază solidă de probe care să susțină utilizarea probioticelor sau prebioticelor, altele decât lactuloza. Autorii unui studiu de metaanaliză care evaluează eficacitatea prebioticelor, probioticelor și sinbioticelor pentru tratarea EHM au concluzionat că utilizarea acestora este asociată cu o îmbunătățire semnificativă a EHM. Printre agenții individuali, lactuloza pare să aibă efectul cel mai benefic, urmat îndeaproape de probiotice și sinbiotice. Autorii unui alt studiu de metaanaliză au concluzionat că nu există dovezi convingătoare că probioticele au
un efect semnificativ asupra pacienților cu EH și că până în prezent, calitatea metodologică a studiile clinice este departe de a fi optimă. Din cauza acestei controverse, sunt necesare viitoare studii clinice pe scară largă, bine conduse, asupra acestor agenți. Informații veterinare curente
Schema utilizată pentru a clasifica EH la oameni după cauza ce stă la baza bolii, poate fi aplicată câinilor și pisicilor dacă definiția tipului C de EH este extinsă, pentru a include și cazurile asociate cu toate bolile hepatocelulare intrinseci și hipertensiune portală sau șunturile porto-sistemice dobândite. Cu toate acestea, EH este recunoscută numai la câinii și pisicile cu semne clinice adecvate, adică la pacienți cu EH clinic manifestă. De obicei, EH subclinică este recunoscută la pacienții cu afecțiuni hepatice cronice și se pare că există cazuri similare și în cazul animalelor de
companie. Cu toate acestea, în prezent nu există nicio modalitate de diagnosticare a EH subclinice la câini și pisici, deoarece hârtia și creionul sau testele neuropsihometrice bazate pe computer, utilizate la oameni, nu sunt aplicabile pacienților veterinari. În plus, nu există ghiduri universal acceptate pentru a evalua severitatea EH clinic manifestă la câini sau pisici, deși unii autori au adaptat schemele de evalure umană, pe bază de punctaj, pentru utilizare la câini
(Tabelul 2).

Cauzele care stau la baza EH

Șuntarea porto-sistemică permite ca sângele bogat în amoniac din circulația portală să ocolească ficatul și să intre direct în circulația sistemică, acest proces reprezentând o cauză importantă a EH la câini și pisici. Șuntarea porto-sistemică poate fi asociată anomaliilor vasculare porto-sistemice congenitale (inclusiv șunturile intrahepatice și a celor extrahepatice; tipul B de EH) sau poate fi datorată dezvoltării APSC (tipul C de EH). Vasele de sânge colaterale porto-sistemice dobândite sunt o consecință a hipertensiunii portale prehepatice sau hepatice. Aceasta antrenează creșterea vaselor mici de șuntare și, în cele din urmă, duce la redirecționarea fluxului portal în circulația sistemică.

De asemenea, este posibil ca insuficiența hepatică acută fără șuntare porto-sistemică să conducă la o dismetabolizare  a amoniacului și o EH subsecventă (tipul A de EH). Cu toate acestea, tipul A de EH pare să fie mai puțin frecvent la câini sau pisici decât tipurile B sau C de EH.
Deficiențele congenitale ale enzimelor implicate în ciclul ureei sunt afecțiuni mai puțin frecvente, în care capacitatea ficatului de a transforma amoniacul în uree este diminuată. Indivizii afectați sunt hiperamonemici și prezintă semne clinice identice cu cele ale EH. Deși aceste
tulburări nu sunt incluse în schemele utilizate pentru clasificarea EH în cazul pacienților umani, acestea sunt considerate ca o cauză a EH la câini și pisici, în sensul prezentului articol. Hiperamonemia datorată deficienței de arginosuccinatsintetază a fost raportată la câini, printre
care la o specie înrudită cu Irish Wolfhounds. Într-un studiu retrospectiv care a cuprins 80 de câini diagnosticați cu EH, CPSS  semnalată la 64% dintre câini) și boala hepatică intrinsecă cu APSC (semnalată la 25%) au reprezentat cele mai frecvente cauze semnalate. Șase procente dintre
acești câini prezentau boală hepatică intrinsecă, fără evidențe ecografice ale APSC, iar 5% sufereau de boală hepatică parenchimică, dar nu au fost evaluați pentru prezența APSC. Rezultate similare  au fost obținute într-un studiu utilizând ecografia abdominală pentru a identifica
cauzele hiperamonemiei la 90 de câini.
În acest studiu, CPSS a fost semnalată la 68% de cazuri, APSC (inclusiv fistule arterio-venoase) la 19%, iar la 12% nu au fost observate șunturi macroscopice.M

Rezultatele acestor studii evidențiază importanța CPSS și APSC în producerea EH canine. Niciun studiu de acest tip nu a fost raportat la pisici, dar din experiența autorilor, CPSS reprezintă cea mai frecventă cauză a EH la această specie.

Patogeneza

Există dovezi importante că dismetabolismul amoniacului joacă un rol central în EH canină și felină. Câinii cu șunturi porto-cave create chirurgical, cu anastomoza venei porte (adică fistule Eck), au prezentat o dezvoltare a EH și concentrații mari de amoniac în sânge. Semnele de
EH se înrăutățesc la ingestia unui meniu pe bază de carne, susținând teoria că degradarea proteinelor din dietă și a altor substanțe azotate de către bacteriile din colon contribuie substanțial la producerea amoniacului. Intestinele se consideră a fi principala sursă de amoniac. Cu toate
acestea, acum se recunoaște că amoniacul este produs de enterocite atunci când metabolizează glutamina, precum și de bacteriile care populează intestinul gros. Câinii cu CPSS s-a dovedit că prezintă concentrații mai mari ale glutaminei în lichidul cefalorahidian (CSF) decât câinii
din grupul de control, sugerând că excesul de amoniac este convertit în glutamină la nivelul cortexului cerebral canin. După cunoștința autorilor, impactul amoniacului asupra metabolismului astrocitelor și procesul de balonizare a astrocitelor la
câini și pisici nu a fost studiat în profunzime. Câinii și pisicile cu EH sunt adesea hiperamonemici, iar tratarea cu succes a EH este de obicei asociată cu o reducere a concentrațiilor serice de amoniac. Cu toate acestea, pacienții pot avea EH în ciuda nivelului de amoniac din sânge care
se află în limita intervalului de referință, sugerând că și alte mecanisme joacă un rol în patogeneza EH.La oameni, mediatorii inflamației potențează efectele amoniacului asupra  sistemului nervos central și există dovezi că acest lucru este valabil și la câini. În primul rând, într-un studiu retrospectiv efectuat pe câini cu CPSS și hiperamonemie, un SIRS concomitent a fost asociat cu o creștere a cotei de apariție a unei EH clinic manifestă. Un studiu recent efectuat asupra câinilor cu CPSS a arătat că acei cu EH clinic manifestă au prezentat o valoare moderată a concentrației serice a proteinei C reactive față de cei care nu prezinta EH clinică. Câinii cu APSC induse s-a demonstrat că au dezvoltat endotoxemie și că la cei cu șunturi porto-sistemice spontane poate să apară, de asemenea,un risc crescut de SIRS datorită concentrației. trațiilor crescute de endotoxină circulantă. Cu toate acestea, relația dintre inflamație și EH canină trebuie să fie mai bine definită. După cunoștința autorilor, această relație nu a fost deloc studiată la pisici. S-a constatat că neurosteroidogeneza apare la oligodendrocitele și neuronii Purkinje ai cortexului cerebral al câinilor.
Studiile autoradiografice au confirmat prezența receptorilor PTBR în creierul canin, dar la densități mult mai mici decât la pisici, cobai, șoareci și șobolani. De altfel, densitățile receptorilor PTBR nu au fost studiate la câinii cu EH. La câinii cu EH a fost documentată o
neurotransmisie GABAergică alterată, sugerând o creștere a tonusului GABAergic.
Susţinerea suplimentară a rolului unui tonus crescut GABAergic în patogeneza EH canine este furnizată de îmbunătățirea aparentă a semnelor clinice observată după administrarea antagoniștilor parţial inverși ai receptorului benzodiazepinei. Într-un studiu care a utilizat câini prezentând EH
asociată fistulelor Eck, a existat un răspuns pozitiv la tratamentul cu sarmazenil – un antagonist parţial invers al receptorilor benzodiazepinei. Medicamentele din această clasă pot modula negativ tonusul GABAergic, indiferent de proprietățile ligandului care ocupă receptorul benzodiazepinic.
Acești câini nu au răspuns la administrarea de flumazenil - antagonistul receptorilor benzodiazepinei, ceea ce indică faptul că este puțin probabil ca benzodiazepinele endogene să joace un rol în patogeneza EH canine. După cunoștințele autorilor, nu au fost raportate rolurile jucate
de NS și benzodiazepinele endogene în patogeneza EH. Deși stresul oxidativ joacă un rol important în diferite boli hepatice canine și feline, rolul stresului oxidativ în patogeneza EH nu a fost raportat la aceste specii. Câinii cu CPSS prezintă concentrații crescute de mangan în sângele integral,
comparativ cu câinii sănătoși. La pisicile cu EH nu au fost raportate niveluri de mangan din sânge. Atunci când creierul câinilor și al pisicilor cu CPSS a fost evaluat utilizând tehnica RMN, 10 din 13 câini și 1 din 3 pisici au prezentat hiperintensitate în zona nucleului lor lenticular pe imaginile
ponderate T1. Această descoperire este sugestivă pentru depunerea de mangan.
Cu toate acestea, pentru a defini mai bine rolul manganului în patogeneza EH la câini și pisici, sunt necesare studii în care să se determine concentrațiile de mangan din creier. Există unele dovezi care susțin există dezechilibrului de aminoacizi în patogeneza EH canine. În primul rând,
câinii cu boală hepatică cronică și EH au prezentat concentrații serice crescute ale AAA Lfenilalaninei. Mai mult, la câinii cu șunturi porto-cave create chirurgical, dezvoltarea EH a coincis cu o creștere a concentrațiilor AAA plasmatice și în lichidul cefalorahidian (LCR) și cu o scădere
a concentrațiilor plasmatice de BCAA. Concentrațiile plasmatice și în CSF ale falșilor neurotransmițători octopamină și feniletanolamină sunt de asemenea crescute. Administrarea unei soluții de aminoacizi, calculată pentru a restabili raportul BCAA la AAA, a dus la o ameliorare
a EH. Rezultatele studiilor privind câinii cu EH asociată CPSS susțin, de asemenea, rolul dezechilibrului de aminoacizi.

EH canină este adesea atribuită șuntării porto-sistemice, fie șunturilor porto-sistemice congenitale (CPSS), fie formării vaselor colaterale porto- sistemice dobândite (APSC) asociate cu hipertensiune portală. EH la pisici este asociată de obicei cu existența CPSS sau cu deficiența de arginină
secundară lipidozei hepatice feline.

Un număr de factori care potențial pot precipita EH la câini și pisici au fost descriși în literatura veterinară (Tabelul 1).

Aceștia includ: o masă bogată în proteine, hemoragie gastrointestinală, hipokalemie, azotemie și/sau deshidratare, alcaloză, administrare de diuretice, transfuzie sanguină, utilizare de sedative, inflamație sistemică și/sau infecție și deficit de arginină la pisici. Cu toate acestea, baza cuprinzând dovezi care să susțină rolul multora dintre acești factori la câine și pisică este slabă sau inexistentă. Într- un studiu retrospectiv privind 80 de câini cu EH, 46% au prezentat cel puțin unul dintre factorii predispozanți potențiali. Hipokalemia a fost înregistrată la 9% dintre câinii cu EH, SIRS la 8%, diseminarea coagulopatiei intravasculare sau a altor coagulopatii la 6%, iar hiponatremia la 6%. Totuși, acest studiu a fost unul descriptiv și, prin urmare, nu dovedește o asociere sau o cauzalitate. Un alt studiu a descoperit că SIRS a fost asociat EH clinic manifestă la câini cu CPSS. Este necesară o investigare suplimentară a factorilor care pot predispune câinii și pisicile la EH.

Prezentare clinică 

Deoarece cauzele frecvente ale EH la câini sunt CPSS și APSC, semnalmentele (vârsta, rasa și sexul) câinilor afectați reflectă acest lucru. Într-un studiu efectuat pe 80 de câini cu EH, vârsta medie la debutul semnelor clinice a fost de 33 de luni, aceasta variind între 1 și 186 de luni.
Autorii nu sunt la curent cu niciun studiu ce prezintă anume care rase de câini sunt predispuse la EH, dar într-o analiză care a cuprins 2.400 de câini, rasele cele mai susceptibile să dezvolte CPSS (în ordine descrescătoare) au fost: Bichon havanez, Yorkshire Terrier, Bichon maltez, Dandy
Dinmont Terrier, Pug, Schnauzer pitic, Schnauzer Standard și Shi Tzu. Nu există studii care să evalueze ce rase sunt cele mai susceptibile să dezvolte APSC. Cu toate acestea, probabil rasele care prezintă predispoziție pentru hepatită cronică sunt cele mai susceptibile. Câinii pot dezvolta
APSC la diferite vârste, dar, în general, acești câini sunt mai în vârstă decât cei cu CPSS. Într-un studiu retrospectiv, vârsta medie a câinilor cu hepatită cronică a fost în jur de 7 ani (84 luni). Nu este clar dacă există rase de pisici predispuse la EH și vor fi necesare studii epidemiologice pe scară largă pentru a stabili acest lucru. Cu toate acestea, mai multe rase de pisici au fost raportate ca fiind afectate de CPSS: pisica domestică cu păr scurt, pisica persană, British Shorthair, Ragdoll, pisica domestică cu păr lung, Birmaneza, British Blue și Tonkineza. Nu a existat o predilecție sexuală aparentă, iar vârsta medie la prezentare pentru cele cu CPSS a fost de 8 luni, vârsta acestora fiind cuprinsă între 3 și 59 de luni. Pisicile cu lipidoză hepatică felină tind să fie mai vârsnice și într-un studiu efectuat pe 77 de cazuri, vârsta medie în momentul diagnosticării a fost de 96 de luni, vârsta acestor pisici variind între 12 și 192 de luni. Nu au fost descoperite predilecții legate de rasă.
Sindromul clinic al EH este bine recunoscut la câini și pisici. Adesea, rezultatele sunt la început de natură subtilă și episodică, dar pot progresa în intensitate și frecvență. Mâncatul poate agrava semnele clinice. La 80 de câini cu EH, cele mai frecvente semne clinice descoperite în antecedentele cazurilor, au fost obnubilarea (33%), comportamentul alterat (29%), presarea capului (de obiecte) (28%), ataxia (26%), convulsiile aparente (24%), vărsăturile (24%), letargia (23%), ptialismul (23%), orbirea aparentă (19%) și tremurăturile (14%). În cadrul evaluarii neurologice, cele mai frecvente constatări au fost obnubilarea (31%), ataxia (20%), slăbiciunea (10%), deficitele proprioceptive de conștiență (9%), convulsiile (8%), mersul în cerc (6%), deficiențele nervilor cranieni (5%), stuporul (5%) și tremorul (4%).

Unii dintre câinii din acest studiu au prezentat deja boli concomitente și aceste rezultate nu sunt neapărat specifice pentru EH, dar sunt reprezentative pentru spectrul semnelor clinice observate la câini. Aceste rezultate au fost similare cu cele ale studiului care a raportat semnele
clinice observate la 168 de câini cu CPSS. Semnele clinice ale EH la pisici sunt similare cu cele ale câinilor. Ptialismul, anorexia, slăbiciunea, vărsăturile și letargia apar la pisicile cu lipidoză hepatică felină și aceste semne pot fi atribuite HE.

Diagnostic

În medicina veterinară, diagnosticul de EH se pune pe baza prezenței semnelor clinice consistente, a excluderii altor cauze de encefalopatie, a explorărilor de laborator, a studiilor imagistice și a răspunsului la tratament. După cum s-a discutat anterior, în prezent nu există nicio modalitate de a
evalua câinii și pisicile pentru EH subclinică. Semnele episodice de encefalopatie, care se agravează postprandial, sunt sugestive în special pentru EH. Alte cauze metabolice ale semnelor neurologice, cum ar fi uremia și hipoglicemia, pot fi de obicei excluse în urma efectuării unui profil chimic
seric și a unei analize a urinei. Imagistica intracraniană, testarea bolilor infecțioase și colectarea și analizarea LCR sunt rareori necesare.
Testele obișnuite de laborator, cum ar fi hemoleucograma completă, profilul biochimic seric și analiza urinară pot oferi dovezi utile în privința unei boli/tulburări asociate cu EH. De exemplu, câinii cu CPSS prezintă adesea microcitoză, hipoalbuminemie, hipercolesterolemie și concentrații serice
scăzute, sau scăzute în cadrul unor valori normale, ale ureei serice sau ale glucozei. Câinii cu APSC prezintă adesea niveluri serice crescute ale enzimelor hepatice și pot manifesta semne de insuficiență hepatică, cum ar fi hiperbilirubinemie și hipoalbuminemie. Nivelurile serice crescute
ale fosfatazei alcaline și hiperbilirubinemie ar trebui să fie de așteptat la o pisică cu lipidoză hepatică felină. Afecțiunile comorbide și factorii precipitanți ai EH, cum ar fi anomaliile electrolitice sau azotemia, pot fi, de asemenea, identificate prin evaluarea unui set de analize biochimice serologice.
În mod obișnuit, concentrațiile de amoniac din plasma venoasă sunt crescute la câinii afectați de EH, dar pot fi cuprinse în limita intervalului de referință. Probabil acest lucru este valabil și în cazul pisicilor. La anumiți câini, concentrațiile de amoniac în condiții de repaus alimentar reprezintă
un indicator slab în privința severității EH. În orice caz, măsurarea concentrațiilor plasmatice de amoniac, acolo unde este disponibilă, reprezintă o parte a evaluărilor de rutină în cadrul diagnosticării câinilor și pisicilor cu potențială EH. Acest lucru este în contrast cu situația de la oameni, la care diagnosticarea EH nu se bazează pe determinarea amoniacului. Manipularea corespunzătoare a probei este esențială atunci când se măsoară concentrația plasmatică de amoniac, deoarece ionii de amoniu sunt extrem de labilim în plasmă și amoniacul poate fi eliberat
de globulele roșii ex vivo. Probele trebuie colectate într-o eprubetă cu litiu-heparină sau EDTA, plasate imediat pe gheață, iar plasma trebuie separată de celulele roșii din sânge cât mai curând posibil. Plasma trebuie conservată la rece și trebuie analizată în termen de 30 de minute de la colectare.
Amoniacul plasmatic poate fi măsurat cu ajutorul unui analizor intern de chimică uscată, cu toate că această metodă a nu fost considerată fiabilă decât în cadrul unei metode de referință pentru concentrații plasmatice de amoniac mai mari de 150 μM. Recent, a fost pus la punct un analizator de
amoniac din sânge, adecvat utilizării la câini și pisici. Șuntul porto-sistemic reprezintă cea mai frecventă cauză a EH la câini și toți pacienții afectați de EH trebuie evaluați pentru această posibilitate. Din experiența autorilor, același lucru este valabil și pentru pisici. Măsurarea amoniacului
din plasmă este sensibilă pentru depistarea șuntării porto-sistemice la câini și pisici. În general, hiperamonemia indică existența șuntării porto-sistemice sau a insuficienței hepatice, deși animalele cu deficiențe enzimatice ale ciclului ureei pot prezenta și concentrații crescute de
amoniac în sânge.
Pentru pacienții care prezintă boală hepatică dobândită, adesea este necesar un diagnostic histologic, pentru a defini cauza principală de apariție a bolii. La animalele prezentând deficiențe ale ciclului ureei trebuie depuse eforturi pentru a exclude existența atât a șunturilor macroscopice cât
și celor microscopice.

Tratamentul

Remedierea șuntului este adesea recomandată pacienților cu CPSS. Există diverse tehnici, în funcție de locația vasului șuntat, incluzând aplicarea chirurgicală a unui constrictor ameroid sau a unei benzi de celofan în cazul existenței unui CPSS extrahepatic și embolizare
transjugulară în cazul existenței unui CPSS intrahepatic. În general, semnele clinice legate de EH se îmbunătățesc după remedierea șunturilor, deși închiderea incompletă poate duce la compromisuri persistente. După închiderea șuntului, câinii cu un sistem vascular
portal slab dezvoltat pot prezenta hipertensiune portală. Aceasta declanșează apariția APSC, cu o posibilă reapariție a EH. De asemenea, pot apărea crize postoperatorii, a căror patogeneză este necunoscută. Convulsii după remedierea CPSS pot apărea la câini și pisici care
prezintă EH sau alte cauze metabolice ale convulsiilor. Modificările histologice tipice ale encefalului la animalele necropsiate includ necroza neuronală „ischemică“ selectivă și alte modificări compatibile cu ischemia sau hipoxia. De asemenea, retragerea benzodiazepinelor endogene
după remedierea CPSS a fost propusă ca mecanism potențial. Remedierea APSC este contraindicată, deoarece aceste șunturi sunt un răspuns compensator la hipertensiunea portală, iar închiderea lor are ca rezultat exacerbarea acută a hipertensiunii arteriale portale.
Pisicilor prezentând semne de EH datorată lipidozei hepatice feline trebuie să li se asigure cu o dietă echilibrată, bogată în proteine. Acestea sunt administrate adesea printr-un tub de hrănire enterală.
Acest lucru ajută la rezolvarea deficienței de arginină care duce la hiperamonemie. Este foarte important să identificăm și să abordăm orice potențial factor de precipitare și să oferim îngrijire generală de sustinere câinilor și pisicilor cu EH. Câinii și pisicile cu EH pot vomita sau pot
să nu aibă un aport normal de hrană și apă. Aceasta poate duce la deshidratare și la anomalii ale electroliților. Așa cum s-a discutat anterior, anomaliile electrolitice pot precipita alte episoade de EH. Planurile de terapie cu fluide trebuie realizate în funcție de nevoile individuale
ale pacientului și trebuie să țină seama de modificările volumului de fluide și de modificările în distribuția fluidelor. Hipokalemia poate fi tratată prin furnizarea de fluide intravenoase suplimentate cu potasiu. Deoarece unii pacienți cu EH prezintă hipoalbuminemie, ei pot prezenta, de asemenea
și scăderea presiunii osmotice coloidale. În consecință, clinicienii trebuie să fie conștienți de posibilitatea modificărilor în distribuția fluidelor corporale, în special atunci când se administrează soluții cristaloide. Terapia cu soluții coloidale artificiale, cum ar fi hidroxietil amidonul,
pot fi utilizate pe lângă soluțiile cristalinoide, pentru a oferi susținere vasculară pacienților aflați în stare de șoc și la cei având permeabilitate vasculară crescută. După administrarea hidroxietil amidonului la câinii hipoalbuminemici, s-a observat creșterea tranzitorie a presiunii osmotice
coloidale și o scădere a edemului periferic sau a transudatelor din cavitățile corpului.
Cu toate acestea, soluțiile coloidale artificiale nu sunt indicate în hipoproteinemia cronică decât dacă există hipovolemie sau deplasare excesivă a fluidelor cristaloide spre interstițiu. Motivul pentru aceasta este că, la pacienții cu hipoproteinemie cronică, presiunea interstițială,
precum și presiunea oncotică coloidală intravasculară sunt de obicei scăzute. Prin urmare, administrarea de coloizi artificiali cu presiune osmotică coloidală mult mai mare poate provoca hipervolemie. În plus, câinii și pisicile cu boală hepatică prezintă adesea tulburări hemostatice,
iar utilizarea coloizilor artificiali ar putea să agraveze această afecțiune, ducând la scăderea agregării plachetare, scăderea factorului von Willebrand, scăderea factorului VIII, producând hemodiluție și ducând la creșterea fibrinolizei. Mai mult, utilizarea hidroxietil amidonului (cunoscut
și sub denumirea de „Hetastarch“) a fost, de asemenea, asociat cu leziuni renale acute la un subgrup de pacienți umani bolnavi critic, cum ar fi cei cu sepsis și acest lucru poate să constituie un motiv de îngrijorare și pentru animalele de companie. Soluțiile concentrate de
albumină umană sunt eficiente pentru a crește concentrațiilor serice de albumina la câinii cu hipoalbuminemie severă, dar acestea au fost asociate, la câinii sănătoși, cu o incidență relativ ridicată a efectelor secundare grave, cum ar fi reacțiile de hipersensibilitate de tip III. La pacienții
care prezintă coagulopatii este posibil să fie necesare plasmă proaspăt înghețată și alte produse din sânge. Trebuie avută grijă atunci când se administrează globule roșii depozitate pacienților care prezintă EH, deoarece concentrațiile de amoniac pot crește substanțial în timpul depozitării.
Pisicile cu lipidoză hepatică felină și câinii cu colestază pot prezenta deficiență de vitamina K. În consecință, poate fi necesară suplimentarea cu injecții subcutanate sau intramusculare de vitamina K la o doză de 0,5-1,5 mg/kg, repetată de trei ori la intervale de 12 ore.
Se recomandă clisme cu apă caldă la câinii și pisicile afectate grav de EH.
Clismele cu apă caldă pot fi administrate în doză de 10 ml/kg la fiecare 4-6 ore, până când semnele se îmbunătățesc. Ele ajută la eliminarea sângelui și a materiilor fecale din colon și, prin urmare, scad producția de amoniac bacterian. De asemenea, acestea sunt indicate pentru
pacienții constipați care prezintă EH de toate gradele de severitate. despre EH la câini și pisici decât la om.

Cauzele care stau la baza EH

Șuntarea porto-sistemică permite ca sângele bogat în amoniac din circulația portală să ocolească ficatul și să intre direct în circulația sistemică, acest proces reprezentând o cauză importantă a EH la câini și pisici. Șuntarea porto-sistemică poate fi asociată anomaliilor vasculare porto-sistemice congenitale (inclusiv șunturile intrahepatice și a celor extrahepatice; tipul B de EH) sau poate fi datorată dezvoltării APSC (tipul C de EH). Vasele de sânge colaterale porto-sistemice dobândite sunt o consecință a hipertensiunii portale prehepatice sau hepatice. Aceasta antrenează creșterea vaselor mici de șuntare și, în cele din urmă, duce la redirecționarea fluxului portal în circulația sistemică.
De asemenea, este posibil ca insuficiența hepatică acută fără șuntare porto-sistemică să conducă la o dismetabolizare  a amoniacului și o EH subsecventă (tipul A de EH). Cu toate acestea, tipul A de EH pare să fie mai puțin frecvent la câini sau pisici decât tipurile B sau C de EH.
Deficiențele congenitale ale enzimelor implicate în ciclul ureei sunt afecțiuni mai puțin frecvente, în care capacitatea ficatului de a transforma amoniacul în uree este diminuată. Indivizii afectați sunt hiperamonemici și prezintă semne clinice identice cu cele ale EH. Deși aceste
tulburări nu sunt incluse în schemele utilizate pentru clasificarea EH în cazul pacienților umani, acestea sunt considerate ca o cauză a EH la câini și pisici, în sensul prezentului articol. Hiperamonemia datorată deficienței de arginosuccinatsintetază a fost raportată la câini, printre
care la o specie înrudită cu Irish Wolfhounds. Într-un studiu retrospectiv care a cuprins 80 de câini diagnosticați cu EH, CPSS  semnalată la 64% dintre câini) și boala hepatică intrinsecă cu APSC (semnalată la 25%) au reprezentat cele mai frecvente cauze semnalate. Șase procente dintre
acești câini prezentau boală hepatică intrinsecă, fără evidențe ecografice ale APSC, iar 5% sufereau de boală hepatică parenchimică, dar nu au fost evaluați pentru prezența APSC. Rezultate similare  au fost obținute într-un studiu utilizând ecografia abdominală pentru a identifica
cauzele hiperamonemiei la 90 de câini.
În acest studiu, CPSS a fost semnalată la 68% de cazuri, APSC (inclusiv fistule arterio-venoase) la 19%, iar la 12% nu au fost observate șunturi macroscopice.M

Rezultatele acestor studii evidențiază importanța CPSS și APSC în producerea EH canine. Niciun studiu de acest tip nu a fost raportat la pisici, dar din experiența autorilor, CPSS reprezintă cea mai frecventă cauză a EH la această specie.

Patogeneza
Există dovezi importante că dismetabolismul amoniacului joacă un rol central în EH canină și felină. Câinii cu șunturi porto-cave create chirurgical, cu anastomoza venei porte (adică fistule Eck), au prezentat o dezvoltare a EH și concentrații mari de amoniac în sânge. Semnele de
EH se înrăutățesc la ingestia unui meniu pe bază de carne, susținând teoria că degradarea proteinelor din dietă și a altor substanțe azotate de către bacteriile din colon contribuie substanțial la producerea amoniacului. Intestinele se consideră a fi principala sursă de amoniac. Cu toate
acestea, acum se recunoaște că amoniacul este produs de enterocite atunci când metabolizează glutamina, precum și de bacteriile care populează intestinul gros. Câinii cu CPSS s-a dovedit că prezintă concentrații mai mari ale glutaminei în lichidul cefalorahidian (CSF) decât câinii
din grupul de control, sugerând că excesul de amoniac este convertit în glutamină la nivelul cortexului cerebral canin. După cunoștința autorilor, impactul amoniacului asupra metabolismului astrocitelor și procesul de balonizare a astrocitelor la
câini și pisici nu a fost studiat în profunzime. Câinii și pisicile cu EH sunt adesea hiperamonemici, iar tratarea cu succes a EH este de obicei asociată cu o reducere a concentrațiilor serice de amoniac. Cu toate acestea, pacienții pot avea EH în ciuda nivelului de amoniac din sânge care
se află în limita intervalului de referință, sugerând că și alte mecanisme joacă un rol în patogeneza EH.

La oameni, mediatorii inflamației potențează efectele amoniacului asupra sistemului nervos central și există dovezi că acest lucru este valabil și la câini. În
primul rând, într-un studiu retrospectiv efectuat pe câini cu CPSS și hiperamonemie, un SIRS concomitent a fost asociat cu o creștere a cotei de apariție a unei EH clinic manifestă. Un studiu recent efectuat asupra câinilor cu CPSS a arătat că acei cu EH clinic manifestă au prezentat o
valoare moderată a concentrației serice a proteinei C reactive față de cei care nu prezinta EH clinică. Câinii cu APSC induse s-a demonstrat că au dezvoltat endotoxemie și că la cei cu șunturi porto-sistemice spontane poate să apară, de asemenea,un risc crescut de SIRS datorită concenTabel

Pacienții comatoși sau cei ce se află în stare de stupor prezintă un risc crescut de aspirație, astfel încât pentru a proteja căile respiratorii ale pacientului poate fi indicată intubația endotraheală. Adecvarea ventilației pacienților trebuie evaluată folosind măsurarea presiunii dioxidului de
carbon la sfârșitul inspirației, dacă aceștia sunt intubați, sau măsurarea presiunii parțiale arteriale a dioxidului de carbon. La pacienții care nu se pot ventila în mod adecvat trebuie începută ventilarea mecanică.
Dacă se constată semne care sugerează edem cerebral, cum ar fi agravarea deficitelor creierului anterior și creșterea tensiunii arteriale sistemice, cu posibilă bradicardie reflexă, trebuie administrat manitol (0,5-1 g/kg, i.v.). Ușoara ridicare a capului pacientului poate facilita drenarea venoasă și contribuie la reducerea tensiunii intracraniene.
De asemenea, a fost recomandată, ca strategie pe termen scurt de reducere a tensiunii intracraniene, ventilația asistată pentru reducerea presiunii arteriale parțiale a dioxidului de carbon și inducerea vasoconstricției cerebrale. Cu toate acestea, trebuie avută grijă să nu scădem
presiunea arterială parțială a dioxidului de carbon sub valoarea de 30mmHg, deoarece acest lucru poate agrava ischemia cerebrală.
Pacienții cu EH trebuie evaluați pentru prezența infecției, a SIRS, sau a sepsisului. Pacienții suspectați de a avea infecții bacteriene trebuie tratați empiric cu antibiotice până când rezultatele culturilor și testele de sensibilitate sunt disponibile. Cei care sunt suspicionați a fi septici
trebuie tratați cu antibiotice intravenoase cu spectru larg. Diagnosticul și tratamentul SIRS și a sepsisului la câini și pisici sunt discutate în altă secțiune.
Câinii cu boală hepatică sunt predispuși la ulcerații gastroduodenale. Câinii cu CPSS intrahepatice par a fi în special expuși riscului și într-un studiu retrospectiv al câinilor supuși tratamentului endovascular, ulcerația gastro-intestinală a fost documentată la 19% dintre câini
după tratament. Când este prezentă o ulcerație sau o eroziune gastroduodenală sau când acestea se suspicionează, trebuie tratate cu medicamente care suprimă acidul gastric, cum ar fi omeprazol, pantoprazol sau famotidină.
Omeprazolul s-a dovedit a fi mai eficient decât famotidina sau ranitidina pentru suprimarea producției de acid gastric la câini. Acest medicament pare a fi cel mai eficient atunci când este administrat de două ori pe zi. Sucralfatul este un protector gastric care poate fi utilizat și
atunci când este suspicionată hemoragia gastrointestinală. Deși mai multe diete disponibile comercial sunt comercializate pentru câinii și pisicile cu EH, formularea dietetică optimă nu a fost stabilită. Pacienții care sunt anorexici, în special pisicile, necesită adesea plasarea unui tub de alimentare, astfel încât să poată fi asigurată nutriția enterală.
În mod tradițional, câinii cu EH au fost hrăniți cu diete având un conținut scăzut în proteine (adică, dietele care conțin 12-15% proteine pe bază de substanță uscată), cum ar fi cele concepute pentru pacienții cu insuficiență renală. Acestea au fost înlocuite cu diete formulate pentru câinii cu boală hepatică, care sunt alegerea preferată a autorilor. Aceste diete sunt moderat scăzute în proteine (de obicei 14-18% proteine pe bază de substanță uscată) și au adesea alte caracteristici, cum ar fi conținut redus de cupru și sodiu, fiind completate cu zinc și antioxidanți. Ca și în cazul persoanelor, restricția severă a proteinelor nu mai este recomandată câinilor cu EH, deoarece acest lucru poate duce la malnutriție proteică. De asemenea, este important de menționat că pacienții canini cu afecțiuni hepatice care prezintă semne de EH, probabil nu beneficiază de restricții de
proteine alimentare.
În plus față de selecția atentă a cantității adecvate de proteine din dietă, trebuie luată în considerare și sursa proteinelor. Adesea, câinilor cu EH le sunt recomandate dietele pe bază de proteine fără carne. La câinii cu fistule Eck, o dietă bazată pe proteine din lactate a fost mai puțin encefalogenă   decât cea bazată pe proteine din carne. Unele diete de susţinere hepatică disponibile comercial folosesc surse de proteine pe bază de legume, cum ar fi soia. Într-un studiu efectuat pe câini cu CPSS hrăniți cu două tipuri de diete sărace în proteine, una cu carne și cealaltă cu soia, ambele diete au scăzut severitatea EH. Cu toate acestea, îmbunătățirile concentrațiilor de amoniac și a parametrilor de coagulare au fost semnificativ mai mari la câinii hrăniți cu dieta pe bază de soia. Odată ce semnele de EH sunt controlate cu o dietă comercială de susținere hepatică, s-a recomandat adăugarea de proteine din alte surse decât carnea în dieta pacientului, pentru a preveni malnutriția proteică.
Pisicile au cerințe mai mari de proteine în dietă decât câinii, deoarece acestea nu-și pot regla catabolismul proteic nici în absența hranei. Prin urmare, restricția severă de proteine este inadecvată pentru această specie, iar conținutul minim de proteine recomandat pentru dietele de
întreținere felină de către Association of American Feed Control Officials este 26% proteine pe bază de substanță uscată.
Dietele comerciale de susținere hepatică cu niveluri moderate de proteine de înaltă calitate (24–31% proteine pe bază de substanță uscată) au fost recomandate pentru pisicile cu EH asociată cu CPSS. Ca și la câini, dietele comerciale de susținere hepatică pentru pisici au
adesea un conținut redus de cupru și sunt completate cu antioxidanți. După cunoștința autorilor, nu există studii care să confirme eficacitatea acestor diete în tratarea sau prevenirea EH hepatice. Datorită cerințelor metabolice unice ale pisicilor, nu este recomandată utilizarea
surselor de proteine vegetale. Pisicile cu lipidoză hepatică felină trebuie hrănite cu o dietă proteică de înaltă calitate, care să conțină cantități adecvate de arginină și taurină. S-a recomandat să se asigure 30–40% din energia metabolizabilă pe baza proteinelor din dietă. De multe ori
aceste pisici trebuie să fie hrănite inițial print-un tub de alimentare, deci este de preferat o dietă densă în calorii.
Lactuloza este frecvent folosită pentru a trata EH la câini și pisici. Cu toate acestea, nu s-au efectuat studii care să evalueze în mod critic eficacitatea acestui medicament. La pacienții cu EH cronică, lactuloza poate fi administrată oral. De obicei, pentru câini și pisici se începe cu o doză de 1-3 ml per 10 kg greutate corporală la fiecare 6-8 ore. Doza este apoi ajustată până când pacientul ajung la trei până la patru scaune moi pe zi. La pacienții grav compromiși, lactuloza poate fi administrată pe cale rectală, după o clismă cu apă caldă de curățare. Este folosită aceeași doză, dar aceasta este diluată la 30% cu apă caldă și aceasta trebuie reținută de către pacient timp de cel puțin 30 de minute. Cu toate acestea, nu s-a dovedit că tratamentul amintit prezintă beneficii suplimentare față de clisma cu apă caldă. Lactuloza este în general bine tolerată, dar administrarea
excesivă poate duce la diaree, cu anomalii ale electrolitelor, cum ar fi hipokalemie și hiponatremie.

Neomicina este un antibiotic aminoglicozidic slab absorbit, care este uneori folosit pentru a trata EH la câini și pisici. La câini și pisici, neomicina se administrează de obicei pe cale orală, în doză de 20 mg/kg, la fiecare 8 ore. Adesea, la câini și pisici, neomicina se administrează împreună cu lactuloză. Teoretic, în aceste condiții neomicina poate reduce eficacitatea lactulozei, deoarece digestia bacteriană a lactulozei în acizi grași volatili poate fi limitată. Absorbția gastrointestinală a neomicinei, după administrarea orală sau rectală, este de aproximativ trei la sută, dar
aceasta poate fi crescută la pacienții cu o motilitate gastrointestinală scăzută sau la cei cu leziuni ale intestinului. Absorbția sistemică substanțială poate provoca ototoxicitate și nefrotoxicitate. Din aceste motive, la oameni neomicina nu mai este utilizată în tratamentul EH.
Metronidazolul este un alt produs care este uneori utilizat în tratarea EH la câini și pisici. Nici în acest caz, nu au fost raportate la speciile de animale studii clinice care să descrie eficacitatea metronidazolului în acest scop. La câinii și pisicile cu EH, metronidazolul se administrează
de obicei în doză de 7,5 mg/kg la fiecare 8-12 ore. Metronidazolul este metabolizat de către ficat și poate avea reacții adverse neurologice care le pot imita pe cele ale EH. Cu toate acestea, reacțiile adverse au o probabilitate mai mare să apară la doze mai mari, utilizate în alte scopuri.

Ampicilina administrată intravenos în doză de 20 mg/kg la fiecare 6–8 ore, poate fi utilizată în locul neomicinei administrată oral sau a metronidazolui, la câinii sau pisicile la care nu se pot administra medicamente pe cale orală. De asemenea, a fost raportă utilizarea ampicilinei
pe cale orală pentru tratarea EH. Farmacocinetica rifaximinei a fost raportată la câini și acest medicament a fost raportat a fi bine tolerat la această specie. Lipsa efectelor adverse aparente este un beneficiu potențial comparativ cu cazul neomicinei și metronidazolului.
Cu toate acestea, nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea acestui medicamente la câinii și pisicile prezentând EH. De asemenea, costurile actuale riscă să fie prohibitive.
Medicamentele anticonvulsive trebuie administrate la pacienții cu EH dacă apar convulsii și la pacienții la care se confruntă cu convulsiile după remedierea unui CPSS. În plus, în încercarea de a reduce apariția convulsiilor postoperatorii, uneori anticonvulsivele sunt administrate
pacienților cu CPSS înainte de remedierea șunturilor. Utilizarea diazepamului și midazolamului pentru tratarea convulsiilor datorate EH este controversată și nu există studii clinice care să evalueze eficacitate acestor medicamente în acest context. Deoarece diazepamul este metabolizat
hepatic, timpul său de înjumătățire poate fi prelungit la câinii și pisicile care prezintă EH. Prin urmare, doza și frecvența utilizată trebuie reduse pentru a evita producerea sedării profunde. La oameni, administrarea benzodiazepinei este considerată a fi un factor de precipitare pentru EH. În plus,
diazepamul atunci când este utilizat oral, a fost legat de dezvoltarea fulminantă a insuficienței hepatice la pisici. Levetiracetamul este un anticonvulsivant cu acțiune rapidă, având puține efecte secundare, care poate fi administrat intravenos sau oral la câini și pisici. Există dovezi, dintr-un studiu
retrospectiv recent, că administrarea de levetiracetam la câinii cu CPSS înainte de remedierea șuntului este bine tolerată și poate reduce ocurența crizelor postoperatorii. În ciuda perioadei sale de înjumătățire îndelungată, fenobarbitalul poate fi utilizat în caz de urgență, administrându-l
intravenos, într-o doză de încărcare mai mare.

Fenobarbitalul s-a dovedit a fi eficient în controlul convulsiilor la câini după remedierea chirurgicală a CPSS. Cu toate acestea, fenobarbitalul poate duce la sedare, iar în doze mai mari poateprovoca depresie respiratorie. În plus,
fenobarbitalul este metabolizat de ficat și s-a arătat că acesta reprezintă cauza unor leziuni hepatice, atunci când este utilizat cronic la câini, deși acest lucru este mai puțin preocupant în ceea ce privește utilizarea lui pe termen scurt Propofolul administrat în doze subanestezice sub formă de perfuzie intravenoasă cu viteză constantă a fost utilizat cu succes pentru tratarea convulsiilor apărute după remedierea CPSS la pisici și câini. Acest medicament are un debut rapid al acțiunii și, prin urmare, este potrivit pentru utilizare în situații de urgență. Cu toate acestea, duce la sedare/anestezie dependentă de doză, depresie respiratorie dependentă de doză,și, atunci când este utilizat timp îndelungat la pisici, poate provoca anemie cu corpi Heinz. Atunci când se utilizează propofolul pentru tratarea convulsiilor, este necesară monitorizarea atentă a
sistemelor cardiovasculare și respiratorii.
Bromura de potasiu poate fi folosită ca adjuvant al altor medicamente anticonvulsive la câini. Bromura de potasiu are un timp de înjumătățire foarte lung, debutul întârziat al acțiunii și poate fi administrată numai pe cale orală sau rectală. Prin urmare, utilizarea sa este limitată la o situație de urgență. După cunoștința autorilor, nu a fost raportată eficacitatea sa în tratarea convulsiilor datorate EH sau a celor care apar după remedierea CPSS la câini. De asemenea, acest medicament provoacă ataxie, sedare și, eventual, pancreatită, atunci când este utilizat împreună cu fenobarbitalul.
Utilizarea bromurii de potasiu este contraindicată la pisici, deoarece poate antrena o boală severă a tractului respirator inferior. Zonisamida a fost raportată ca fiind eficientă atunci când este utilizată ca tratament adjuvant pentru tratarea convulsiilor refractare la câini, precum și pentru tratarea convulsiilor fără alte medicamente anticonvulsive. Cu toate acestea, nu a fost raportată eficacitatea sa la câinii cu convulsii asociate EH sau cu convulsii care apar după remedierea unui CPSS. S-a raportat că sedarea tranzitorie, ataxia, vărsăturile și acidoza tubulară renală pot reprezenta potențiale reacții adverse la câini. Când s-a administrat la pisici într-o doză relativ mare, de 20 mg/kg, la fiecare 12 ore, zonisamida a fost asociată cu o incidență ridicată a efectelor adverse, inclusiv anorexie, diaree, vărsături, somnolență și ataxie.
Nu există studii care să evalueze în mod critic eficacitatea acestui medicament pentru controlul convulsiilor, la această specie.

EH este o complicație relativ frecventă a bolii hepatobiliare la câini și pisici, dar care poate pune viața acestora în pericol. Medicii veterinari care lucrează
în medicina veterinară de urgență și în terapia intensivă veterinară trebuie să poată recunoaște, diagnostica și gestiona prompt această afecțiune. Deși concentrațiile crescute de amoniac din sânge sugerează puternic EH, este important ca medicii clinicieni veterinari să fie conștienți de limitările acestui instrument de diagnostic.

De asemenea, este esențial ca factorii predispozanți să fie identificați abordați rapid și să se acorde îngrijiri suportative adecvate.

Recomandări pentru studii viitoare

Investigarea viitoare a patogenezei EH la câini și pisici poate duce, în timp, la dezvoltarea de noi tratamente. Domeniile
care merită o atenție deosebită sunt cele privind rolul inflamației, al manganului, al daunelor oxidative și a NS. Tehnici precum spectroscopia prin rezonanță magnetică și tomografia cu emisii de pozitroni, care permit studierea in vivo a patogenezei EH,
pot ajuta la aflarea răspunsurilor la aceste întrebări, ca și la altele.

Prevalența EH subclinice la câini și pisici nu a fost investigată. Deoarece testele neuropsihometrice utilizate pentru a diagnostica aceasă afecțiune la oameni nu pot fi aplicate speciilor noastre, acestea ar trebui să fie evaluate prin alte metode, cum ar fi testul electrofiziologic.
Dacă este identificată EH subclinică, trebuie avut în vedere impactul asupra rezultatelor pacientului. Deși există mai multe tratamente bine stabilite pentru EH la câini, niciunul dintre acestea nu este susținut de dovezi științifice solide. Sunt necesare studii clinice asupra medicamentelor utilizate
în prezent pentru a trata EH, pentru a ajuta la optimizarea protocoalelor de tratament. Căile viitoare de investigare pot include rifaximina (presupunând că o formulare generică mai puțin costisitoare devine disponibilă); modificarea microbiotei gastrointestinale folosind
prebiotice, probiotice sau sinbiotice; și rolul nutriției, inclusiv eficacitatea suplimentării acesteia cu carnitină și LOLA.

Concluzii
EH este o afecțiune care poate pune viața în pericol și care este probabil subdiagnosticată la animalele de companie. Deși au fost propuse diferite recomandări în privința tratamentelor, lipsesc dovezile în literatura veterinară privind strategiile optime pentru gestionarea acestei afecțiuni. Pe măsură ce înțelegerea patogenezei EH la câini și pisici evoluează, noi teste diagnostice și agenți terapeutici pot deveni disponibili. La câini și pisici EH este adesea asociată cu șuntare porto-sistemică. Amoniacul joacă un rol central în patogeneza EH la câini și pisici, dar la acesta pot contribui
și alți factori, cum ar fi manganul și benzodiazepinele endogene. Recent, s-a constatat că o dietă bazată pe proteine din soia este benefică în tratarea EH. O restricție alimentară severă în proteine este susceptibilă de a aduce prejudicii animalelor afectate. În medicina veterinară nu s-au efectuat studii clinice ale medicamentelor utilizate în mod obișnuit în gestionarea EH, dar lactuloza și metronidazolul, sunt tratamente bine stabilite.

Traducere din Journal of Veterinary
Emergency and Critical Care 26 (4) 2016

 

 

Sursă : edu-veterinar.ro